Il cannabidiolo inibisce le risposte e il circuito neuroinfiammatorio

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 7907 (2023) Citare questo articolo

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Il fitocannabinoide cannabidiolo (CBD) non euforizzante è stato utilizzato con successo per trattare l’epilessia ad esordio infantile. Queste condizioni sono associate a ritardi di sviluppo che spesso includono l’apprendimento vocale. Il canto del fringuello zebrato, come il linguaggio, è un comportamento complesso appreso durante un delicato periodo di sviluppo. La qualità della canzone viene mantenuta attraverso un continuo perfezionamento sensomotorio che coinvolge circuiti che controllano l'apprendimento e la produzione. All'interno del circuito motorio vocale, l'HVC è una regione simile alla corticale che, quando parzialmente lesionata, interrompe temporaneamente la struttura del canto. In precedenza abbiamo riscontrato che il CBD (10 mg/kg/giorno) migliora il recupero vocale post-lesione. I presenti studi sono stati condotti per iniziare a comprendere i meccanismi possibilmente responsabili della protezione vocale del CBD. Abbiamo riscontrato che il CBD ha ridotto notevolmente l’espressione dei mediatori infiammatori e dei marcatori dello stress ossidativo. Questi effetti erano associati a un'espressione ridotta a livello regionale del marcatore microgliale TMEM119. Poiché le microglia sono regolatori chiave della riorganizzazione sinaptica, abbiamo misurato le densità delle sinapsi, trovando significative diminuzioni a livello di circuito indotte dalle lesioni che sono state in gran parte invertite dal CBD. La protezione sinaptica è stata accompagnata dall'attivazione di NRF2 e dall'espressione di BDNF/ARC/ARG3.1/MSK1 che implicano meccanismi importanti per la mitigazione dello stress ossidativo nei nodi del circuito musicale e la promozione dell'omeostasi sinaptica. I nostri risultati dimostrano che il CBD promuove una serie di processi neuroprotettivi coerenti con la modulazione di più sistemi di segnalazione cellulare e suggeriscono che questi meccanismi sono importanti per il recupero post-lesione di un comportamento appreso complesso.

La cannabis e molte delle molecole bioattive che produce sono studiate da decenni1. Questi sforzi hanno portato all’identificazione di centinaia di fitocannabinoidi, di cui due spiccano come terapeutici: il cannabidiolo (CBD) e il Δ9-tetraidrocannabinolo (THC). Fino a poco tempo fa, l'interesse per il CBD era stato eclissato da un focus sul THC, più efficace ed euforizzante. Il CBD ad azione più sottile sta ora ricevendo maggiore attenzione terapeutica poiché una formulazione di derivazione botanica è stata approvata per la commercializzazione negli Stati Uniti per il trattamento dei disturbi convulsivi infantili2.

Questi disturbi convulsivi sono associati a un ritardo nello sviluppo del linguaggio3. I sondaggi tra i custodi provenienti da studi sull'epilessia infantile suggeriscono che il CBD migliora la comunicazione vocale4,5. Per studiare la potenziale utilità del CBD nei disturbi della parola e del linguaggio abbiamo utilizzato un uccello canoro che apprende la voce, il diamante mandarino, come modello animale preclinico.

Come il linguaggio umano, il canto viene appreso durante un periodo delicato dello sviluppo6. Analogamente agli esseri umani, l'apprendimento vocale degli uccelli canori dipende dalla creazione di circuiti che collegano le regioni cerebrali corticale, striatale e talamica7. I profili di espressione genetica dimostrano distinte somiglianze tra l'apprendimento vocale degli uccelli canori e quello umano8,9 e le regioni motorie10. Ad esempio, le prove supportano somiglianze funzionali tra gli strati 2, 3 e 6 della corteccia motoria laringea umana (LMC) e l'uccello canoro HVC (nome proprio), che ciascuno guida l'uscita motoria vocale (dallo strato 5 della LMC e il nucleo robusto dell'arcopallio dell'uccello canoro [RA] , rispettivamente9).

In precedenza, utilizzando un metodo di microlesione HVC bilaterale per alterare la qualità delle vocalizzazioni11, abbiamo scoperto che i trattamenti giornalieri con 10 mg/kg di CBD riducono l'entità dell'interruzione del canto e migliorano i tempi di recupero12. Per il presente studio, per ridurre l'impatto sugli animali e consentire controlli statisticamente potenti all'interno del soggetto, abbiamo adottato un approccio unilaterale alla lesione. I risultati iniziali hanno indicato che, come il metodo bilaterale, le microlesioni unilaterali dell'HVC interrompono in modo reversibile i pattern del canto, ma con un'entità dell'effetto più modesta. Inoltre, abbiamo scoperto che le microlesioni dell'emisfero sinistro producevano una maggiore interruzione vocale rispetto alle microlesioni dell'emisfero destro, in linea con la lateralizzazione vocale degli uccelli canori riportata da altri13. Si noti che poiché il recupero dipende dalla percezione uditiva (gli uccelli sordi non migliorano14) è necessario il riapprendimento sensomotorio da parte dell'adulto. Il nostro obiettivo attuale è migliorare la comprensione dei meccanismi attraverso i quali il CBD protegge la qualità vocale e migliora il recupero dipendente dall’apprendimento di un comportamento motorio complesso.

0.99, see Fig. 2D)./p> 0.9999; RA, by mean = 2194 [− 27,775–23386], p > 0.9999; and Area X, by mean = 4280 [− 21,300–29,861], p = 0.9980). Comparing DHE staining within lesioned hemispheres of vehicle- and CBD-treated animals, CBD reduced intensities within HVC (by mean = 33,153 [7573–58,734], p = 0.0056), RA (by mean = 30,998 [5417–56,578], p = 0.0107), and Area X (by mean = 28,089 [2508–53,669], p = 0.0250 see Fig. 3B). Additionally, when comparing treatment groups to their respective unlesioned controls, CBD treatments significantly reduced lesion related changes in DHE expression in all regions (HVC by mean = 181.5% [53.91–309.1], p = 0.0045; RA by mean = 143.6% [16.04–271.2], p = 0.0248; and Area X by mean = 152.0% [24.40–279.6], p = 0.0171 see Fig. 3C)./p> 0.9999, Fig. 4B,D). CBD significantly increased anti-inflammatory IL-10 in RA (by mean = 54.9% [9.388–100.4], p = 0.0147) and Area X (by mean = 66.5% [20.96–111.9], p = 0.0030) while there was no statistical difference in the lesioned site (HVC by mean = 21.4% [− 66.85–24.14], p = 0.5612 Fig. 4E,F)./p>

90 days of age) were raised in our breeding aviary and maintained at 78 °F on a 12/12 light/dark cycle. Males were exclusively used due to their ability to produce song. Birds were housed in standard finch cages (9″ × 11″ × 17″) with ad libitum food and water. Birds were visually but not auditorily isolated, consistent with prior experiments done in recording chambers12. All animal procedures were approved by the East Carolina University Animal Care and Use Committee (see ethics declarations below) and this study was conducted and reported in accordance with the ARRIVE guidelines60./p>